Su fundación se remonta al siglo XVII, cuando el explorador español Juan de Garay decidió establecer allí un asentamiento.
Desde entonces, la ciudad ha sido testigo y protagonista de diversos acontecimientos históricos, desde las luchas por la independencia hasta las transformaciones urbanas y sociales que la han llevado a ser una de las metrópolis más importantes del país.
En sus primeros años, Santa Fe fue blanco de diversos ataques de los pueblos originarios que habitaban la región, y también sufrió la invasión de los piratas ingleses que aterrorizaban la costa del Río de la Plata.
Durante la época colonial, se convirtió en una importante plaza comercial y religiosa, con la construcción de numerosas iglesias y conventos que hoy son un importante patrimonio arquitectónico.
Con la llegada de la independencia, Santa Fe se convirtió en una ciudad clave para la organización política y administrativa de la nueva nación, y en la década de 1850 se convirtió en la capital de la provincia.
Durante el siglo XX, la ciudad experimentó un fuerte crecimiento económico e industrial, y se consolidó como uno de los principales centros culturales y académicos del país.