Cayastá tiene una rica historia precolombina y colonial.
Antes de la llegada de los españoles, la región estaba habitada por grupos indígenas como los timbúes y mocovíes.
En el año 1527, el navegante Sebastián Caboto llegó al lugar y estableció el primer asentamiento europeo en territorio argentino, el fuerte de Sancti Spíritus.
En el año 1580, el conquistador español Juan de Garay fundó la ciudad de Santa Fe, y Cayastá se convirtió en una importante estación de paso en la ruta entre Asunción y Buenos Aires.
Durante el siglo XVIII, la localidad experimentó un importante crecimiento gracias a la producción agropecuaria y al comercio de ganado.
En el año 1815, Cayastá fue el escenario de una importante batalla durante la Guerra de Independencia de Argentina, en la que las fuerzas patriotas lideradas por Estanislao López derrotaron a las tropas realistas españolas. A
partir de ese momento, la localidad adquirió una gran importancia política y económica en la región.
En la actualidad, Cayastá es conocida por su rico patrimonio histórico y arqueológico, que incluye importantes yacimientos prehispánicos y coloniales, así como por sus paisajes naturales y su tranquilidad.