Fue fundada el 26 de junio de 1884 y su nombre se debe a la gran cantidad de venados que habitaban en la zona.
A principios del siglo XX, la ciudad experimentó un importante auge económico gracias al cultivo de trigo, y posteriormente al surgimiento de la industria frigorífica y láctea.
Durante la década de 1970, Venado Tuerto sufrió la violencia política de la época, siendo escenario de detenciones ilegales y desapariciones de personas.
Sin embargo, en las últimas décadas ha logrado recuperarse y se ha convertido en un importante polo comercial y de servicios en la región, destacándose por su producción agrícola-ganadera y su actividad industrial.
Actualmente, Venado Tuerto cuenta con una población de alrededor de 70.000 habitantes y se ha consolidado como una de las ciudades más importantes del sur de Santa Fe.